Metástasis: la semilla y el terreno
Pocas palabras generan tanto temor al paciente oncológico como "metástasis". Y ese temor tiene fundamento: la enfermedad metastásica es, en la mayoría de los casos, la principal causa de mortalidad por cáncer, y su pronóstico suele ser más reservado que el de un tumor localizado. Decir lo contrario sería faltar a la verdad.
Pero la palabra también carga con una cantidad de miedo difuso que no siempre se corresponde con la realidad clínica actual. La metástasis no es una sola cosa ni tiene un solo desenlace. Es un proceso biológico con etapas definidas, con grados muy distintos de gravedad según el caso, y sobre el cual la medicina tiene hoy más herramientas que hace una década.
Hay una imagen que ayuda a entenderla, y que viene de la propia historia de la oncología. En 1889, el cirujano Stephen Paget observó que las metástasis no se distribuían al azar por el cuerpo y propuso una idea que sigue vigente: para que una metástasis prospere no basta con la "semilla" (la célula tumoral que se desprende), hace falta también un "terreno" fértil (un órgano cuyo microambiente le resulte favorable). Esa distinción tiene una consecuencia concreta: sobre la semilla actúa el tratamiento oncológico, pero sobre el terreno, el estado biológico del propio cuerpo, también se puede trabajar, y mucho. Y es ahí donde entra la Terapia Metabólica.
Este artículo es la continuación de lo que vimos en Grados de diferenciación celular. Allí explicamos por qué algunas células tumorales se desprenden con más facilidad que otras. Acá vamos a seguir el camino de esas células, y a ver qué se puede hacer sobre el terreno que las recibe.
Qué es la metástasis
La metástasis es la formación de un tumor secundario en un órgano distinto de aquel donde se originó el cáncer. Una célula del tumor primario se desprende, viaja a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático, llega a otro órgano y, en determinadas condiciones, se establece y prolifera allí.
Conviene aclarar algo que genera confusión frecuente: una metástasis no es un cáncer nuevo. Un cáncer de mama que metastatiza al hígado no se convierte en cáncer de hígado; sigue siendo un cáncer de mama, con la biología de la mama, alojado en otro órgano. Esto tiene consecuencias prácticas, porque el tratamiento se define según el tumor de origen, no según el órgano donde aparece la metástasis.
El vínculo con la diferenciación celular
En el artículo sobre grados de diferenciación vimos que los tumores menos diferenciados tienen dos características concurrentes: alta tasa de mitosis y adhesión celular debilitada. Esa segunda característica es precisamente la que habilita el primer paso de la metástasis.
Las células bien diferenciadas mantienen uniones intercelulares fuertes, sostenidas por moléculas de adhesión como la E-cadherina. Esas uniones las mantienen ancladas a su tejido. Cuando una célula pierde diferenciación, esas moléculas de adhesión disminuyen, las uniones se debilitan, y la célula adquiere la capacidad de desprenderse y desplazarse. Este proceso de pérdida de adhesión y ganancia de movilidad tiene un nombre en biología tumoral: transición epitelio-mesenquimal.
Por eso el grado de diferenciación es un factor pronóstico tan relevante. No es que la indiferenciación "cause" la metástasis de manera directa, sino que crea las condiciones celulares que la hacen posible. Una célula que no puede desprenderse no puede metastatizar. Una célula con adhesión debilitada, sí.
Las etapas del proceso metastásico
La metástasis no es un salto instantáneo. Es una secuencia de pasos, y la célula tumoral debe superar cada uno de ellos para lograr establecerse en un órgano distante. La mayoría de las células que se desprenden no completan el recorrido.
El proceso involucra, en términos generales, cinco etapas:
- Desprendimiento e invasión local. La célula pierde adhesión, atraviesa la membrana que delimita su tejido e invade el tejido circundante.
- Intravasación. La célula ingresa al torrente sanguíneo o al sistema linfático.
- Supervivencia en circulación. La célula debe sobrevivir al tránsito, un entorno hostil donde la mayoría de las células tumorales mueren, ya sea por fuerzas mecánicas o por acción del sistema inmune.
- Extravasación. Las células supervivientes salen de la circulación e ingresan a un nuevo órgano.
- Colonización. La célula debe adaptarse al nuevo microambiente y comenzar a proliferar. Este es, con frecuencia, el paso más difícil y el que más células no logran superar.
La ineficiencia de este proceso es, paradójicamente, una de las razones por las que no toda célula que se desprende termina formando una metástasis.
Por qué no todas las células que escapan forman metástasis
Aquí aparece uno de los conceptos más importantes de la biología tumoral moderna, y el que abre la puerta a pensar el tratamiento de manera más amplia: la hipótesis de la semilla y el terreno que mencionamos al comienzo.
La observación de Paget: que las metástasis no se distribuyen al azar, sino que dependen de un microambiente favorable en el órgano de destino, ha sido confirmada y profundizada por la investigación de las últimas décadas. Para que una célula tumoral circulante (la semilla) logre establecerse, el órgano de destino debe ofrecer un terreno propicio: cierto perfil inflamatorio, ciertos factores de crecimiento disponibles, determinadas condiciones metabólicas. Un terreno menos permisivo puede dificultar la colonización, o mantener a las células en un estado de latencia, conocido como dormancia, durante meses o años.
La consecuencia conceptual es profunda: el cuerpo del paciente no es un espectador pasivo del proceso metastásico. Es parte activa de él. Y eso es lo que da fundamento a las intervenciones que actúan sobre el terreno biológico, no solo sobre el tumor.
Metástasis no significa un único desenlace
Es importante ser claros, sin caer en el fatalismo que la palabra suele arrastrar. La enfermedad metastásica abarca un espectro muy amplio de situaciones, con pronósticos que varían enormemente.
La medicina distingue, por ejemplo, entre enfermedad oligometastásica, con un número limitado de metástasis, en general de una a tres o cinco, y enfermedad polimetastásica, con diseminación más amplia. El pronóstico de ambas es muy distinto. Los pacientes con enfermedad oligometastásica tienen, de manera consistente en la literatura, mejor pronóstico y en algunos casos pueden acceder a tratamientos locales (cirugía o radioterapia dirigida) con intención curativa sobre las lesiones secundarias.
Además, el momento de aparición importa: las metástasis que aparecen más tardíamente respecto del diagnóstico inicial se asocian, en varios tumores, a mejor evolución que las de aparición temprana.
Y, de manera más general, el panorama del tratamiento de la enfermedad metastásica ha cambiado en la última década. La inmunoterapia y las terapias dirigidas han mejorado de forma significativa la expectativa y la calidad de vida de muchos pacientes con enfermedad diseminada, en escenarios que antes solo admitían tratamiento paliativo. La enfermedad metastásica sigue siendo, en la mayoría de los casos, una situación clínica seria. Pero "seria" no es sinónimo de "sin opciones".
Por qué la metástasis exige un abordaje sistémico
Llegamos al punto que conecta todo lo anterior. Si la metástasis es, por definición, una enfermedad que ya no está confinada a un solo lugar (porque las células tumorales viajan y pueden alojarse en distintos órganos), entonces el abordaje no puede pensarse únicamente en términos de un tejido puntual.
La cirugía extirpa un tumor localizado. La radioterapia trata un volumen específico. Estos abordajes locales son fundamentales y, en la enfermedad oligometastásica, pueden tener un rol decisivo. Pero frente a una enfermedad con tendencia a la diseminación, hace falta también pensar en términos del organismo completo: del terreno biológico que, como vimos con la hipótesis de la semilla y el terreno, condiciona si esas células encuentran o no un ambiente propicio para establecerse.
Aquí es donde la terapia metabólica adquiere una coherencia conceptual particular.
La terapia metabólica como abordaje del terreno
La terapia metabólica no apunta a un órgano específico. Apunta al estado biológico general del paciente: su metabolismo, su perfil inflamatorio, su regulación de la glucosa y la insulina, su capacidad antioxidante, su función inmune. Es decir, apunta exactamente al "terreno" sobre el que las células tumorales circulantes deben intentar establecerse.
Esta lógica sistémica es la que la hace especialmente pertinente en el contexto de la enfermedad diseminada. Varias de las intervenciones que hemos desarrollado en el blog actúan precisamente sobre las condiciones que la investigación asocia a un microambiente más o menos permisivo:
El fortalecimiento de la respuesta inmune, mediante intervenciones nutricionales, suplementación dirigida y el resto de los pilares metabólicos, busca sostener la capacidad del organismo de reconocer y eliminar células tumorales circulantes, una de las principales barreras naturales contra la colonización metastásica, como vimos al describir la supervivencia en circulación.
El control de la glucemia y la insulina, a través de la nutrición y el ejercicio, reduce la disponibilidad de sustratos y factores de crecimiento que favorecen la proliferación tumoral. Lo desarrollamos en Los 3 Niveles de Nutrición Terapéutica.
La modulación de la inflamación sistémica es relevante porque la inflamación crónica de bajo grado es uno de los factores que contribuye a generar un microambiente favorable a la colonización. El ejercicio, la alimentación y el descanso impactan directamente sobre ella.
El entrenamiento metabólico, en particular el trabajo aeróbico en Zona 2, mejora la eficiencia del organismo, su flexibilidad metabólica y su capacidad de mantener un terreno menos favorable a la progresión.
La vitamina C en dosis farmacológicas, por su parte, actúa de manera sistémica generando estrés oxidativo selectivo sobre las células tumorales, con un mecanismo que no depende de la ubicación del tumor.
Es fundamental ser precisos sobre el alcance de estas intervenciones. La terapia metabólica no reemplaza al tratamiento oncológico de la enfermedad metastásica: la quimioterapia, la inmunoterapia, las terapias dirigidas, la cirugía o la radioterapia que indique el oncólogo. Su rol es complementario: trabajar sobre el terreno biológico del paciente para crear las condiciones menos favorables posibles a la progresión, y para que el organismo tolere y aproveche mejor los tratamientos. Actúa sobre el huésped, no en lugar del tratamiento del tumor.
La coherencia del enfoque está en que, frente a una enfermedad que dejó de ser local, tiene sentido un abordaje que tampoco sea local.
Lo que conviene recordar
La metástasis es un proceso biológico, no una sentencia uniforme. Depende de la célula que se desprende, pero también del terreno que la recibe. Su pronóstico varía enormemente según el número de lesiones, el momento de aparición, el tipo de tumor y la respuesta al tratamiento. Y hoy se cuenta con más herramientas que en cualquier momento previo, tanto en el plano del tratamiento oncológico convencional como en el del abordaje del terreno biológico del paciente.
Comprender esto no elimina la seriedad del diagnóstico. Pero permite reemplazar el miedo difuso por una comprensión más precisa, y esa comprensión es la base sobre la cual el paciente puede tomar decisiones informadas junto a su equipo tratante.
Aviso médico
Este artículo tiene fines informativos y no reemplaza la consulta médica. El diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de la enfermedad metastásica requieren una evaluación integral por parte del equipo oncológico tratante. Las intervenciones del abordaje metabólico mencionadas son complementarias y nunca sustituyen al tratamiento oncológico indicado; deben ser evaluadas, indicadas y supervisadas en coordinación con el equipo médico. Regemet no atiende urgencias: ante una emergencia, acudí al centro de salud más cercano.
Referencias
-
Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nature Reviews Cancer. 2003;3(6):453-458. Link
-
Lambert AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell. 2017;168(4):670-691. Link
-
Massagué J, Obenauf AC. Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature. 2016;529(7586):298-306. Link
-
Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metastasis. Science. 2011;331(6024):1559-1564. Link
-
Guckenberger M, Lievens Y, Bouma AB, et al. Characterisation and classification of oligometastatic disease: a European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendation. The Lancet Oncology. 2020;21(1):e18-e28. Link
-
Conti S, Vexler A, et al. Better survival of patients with oligo- compared with polymetastatic cancers: a systematic review and meta-analysis of 173 studies. ESMO Open. 2022;7(3):100500. Link
-
Elia I, Haigis MC. Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism. Nature Metabolism. 2021;3(1):21-32. Link
-
Phan TG, Croucher PI. The dormant cancer cell life cycle. Nature Reviews Cancer. 2020;20(7):398-411. Link