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Nuestro estudio en Cáncer de Páncreas

Actualizado: 2 dic 2021

Este estudio describe el impacto del enfoque metabólico como única forma de tratamiento sobre la tasa de supervivencia al año y la supervivencia global de 22 pacientes.



Introducción


El cáncer de páncreas es una de las formas de neoplasia más letales, con una proporción de mortalidad/incidencia del 98% (1, 2). De acuerdo con la American Cancer Society y la base de datos GLOBOCAN, administrada por la International Association of Cancer Registries (http://globocan.iarc.fr), la morbilidad por cáncer de páncreas está en ascenso. En los países industrializados y en vías de desarrollo, independientemente de su etnia, el Ratio de Incidencia Estandarizado por Edad (ASR) fluctúa entre 4,9 y 7,6 por cada 100.000 hombres, y entre 3,6 y 4,9 por cada 100.000 mujeres, en tanto que la mortalidad sigue muy de cerca estas mismas cifras. La uniformidad de este fenómeno es validada por datos epidemiológicos informados de poblaciones tan disímiles como China (3), Inglaterra/Gales (4), y países del mediterráneo (5), con una sobrevida global en torno a los 4.1 meses desde del diagnóstico, y una sobrevida al año tan baja como 2,21% (6). Aspectos normalmente relevantes en los resultados terapéuticos de otras patologías oncológicas -como la presentación clínica o el lapso de espera entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento- no mejoran la prognosis en los casos de cáncer del páncreas exocrino (7). Las terapias estándar del cáncer de páncreas consisten en cirugía primaria (pancreatectomía total o parcial, procedimiento de Whiple -pancreatoduodenectomía parcial-, colocación de stent en el ducto biliar y/o quimioterapia y radioterapia)(8). Los intentos de prolongar la sobrevida por medio de cirugías más agresivas, en adición a las intervenciones habituales (como la linfadenectomía extendida), no solo no la prolongan, sino que en general empeoran el cuadro clínico (9).


Protocolo CISA de abordaje metabólico


En trabajos anteriores hemos descrito el método de la Inhibición Competitiva con Análogos Estructurales (CISA, por sus siglas en Inglés) en el tratamiento de tumores sólidos (10). El procedimiento, sucintamente, se basa en la inyección endovenosa de una combinación de análogos estructurales de la glucosa y la glutamina ⦋2-Deoxi-D-Glucosa (C6H12O5), ascorbato de sodio (C6H7NaO6), glucosamina (C6H13N1O5)⦌ en el contexto de una deprivación sistémica de glucosa y su consecuente cetosis fisiológica, a la que los pacientes arriban previamente con un estricto régimen cetogénico. La cetosis fisiológica, definida como: cetonemia ≥ 2 mM/L y glucemia ≤ 4.5 mM/L (o cualquier otra combinación cuyo cociente Cetonemia/Glucemia sea igual o superior a 0.4), difiere esencialmente de la cetosis diabética, caracterizada por una sostenida hiperglucemia en el rango de 14 a 25 mM/L y un pH <7.25. Intervenciones adicionales, como la inyección de insulina endovenosa de liberación inmediata, permiten deprimir aún más la concentración de glucosa del compartimiento sanguíneo, favoreciendo la inhibición competitiva ejercida por los análogos químicos descritos, los cuales poseen afinidad estructural, pero carecen de actividad intrínseca.


Este abordaje se basa en el Efecto Warburg, el cual describe el paradójico incremento de la glucólisis fermentativa de las células neoplásicas en presencia de suficiente presión parcial de oxígeno tisular (ptiO2). Se considera que la ineficiencia en el rendimiento energético de la fermentación de la glucosa, nueves veces inferior a la fosforilación oxidativa (2 ATP y 18 ATP, respectivamente), induce a las células cancerosas a la sobre-expresión de los transportadores GLUT (11) y de las enzimas hexoquinasa-2 (12) y láctico deshidrogenasa isoenzima A (13) . Esta reprogramación del metabolismo energético explica la intensa captación de glucosa por los tumores, y es el fundamento de la tomografía por emisión de positrones (PET), en la cual se utiliza el radiofármaco 18FDG, cuya absorción revela los tejidos hipermetabólicos (14).


Las intervenciones descritas en el protocolo CISA, tienen por objeto producir una crisis energética en los tejidos patológicamente hipermetabólicos. A tal efecto, cada ciclo del programa consta de 35 aplicaciones endovenosas. En los tumores PET-positivos, que exhiben un Valor Estandarizado de Captación mayor o igual a 3 (SUVMax ≥ 3), la glucólisis y glutaminólisis suelen estar aumentadas por un factor de 10 o más, aún en presencia de una presión parcial de oxígeno tisular (ptiO2) suficiente para sostener la fosforilación oxidativa (15). Las células neoplásicas de origen pancreático no son una excepción (16). Esta característica central del cáncer, el Efecto Warburg, constituye un rasgo fenotípico universal de todos los tumores sólidos (17).


En los últimos nueve años nuestro centro ha adquirido profundo conocimiento funcional en el uso del análogo 2-deoxi-glucosa como coadyuvante en el tratamiento de las neoplasias con sobreactivación de la glucólisis (18). Por su parte, el empleo endovenoso de dosis farmacológicas de otro análogo, el ascorbato de sodio, ha demostrado in vitro (19, 20) tanto como in vivo (21, 22) ser selectivamente citotóxico para las células cancerosas de varias estirpes tumorales, incluyendo al adenocarcinoma pancreático (23).


En el presente estudio se pretende determinar el impacto del abordaje metabólico con el protocolo CISA, consistente en la inhibición competitiva de las enzimas HK2, LDHA y GS con análogos estructurales de la glucosa y la glutamina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas. Para tal propósito, el criterio empleado es la determinación de la sobrevida al año del diagnóstico (SA) y la sobrevida global (SG) de los pacientes incorporados al protocolo y la comparación con los datos reportados en la literatura


Resultados


Se evaluaron 22 pacientes, 9 mujeres y 13 hombres, media de edad 58,5 años (30 - 75), de los cuales 11 no habían recibido ningún tratamiento previo (naïve), y 13 presentaron metástasis al momento del diagnóstico). Para el total de pacientes analizados, la sobrevida al año fue de 77,3 % (17/22), y la media de sobrevida global de 26 meses (4-69) (Tabla 2). En los 13 pacientes con remisión parcial o total, la sobrevida al año fue de 92,3% y la sobrevida global de 35,1 meses (8-69) (Tabla 3), mientras que en los pacientes sin remisión fue de 55% y 12 meses respectivamente (4-24) (Tabla 4). En los 13 pacientes con metástasis al inicio del tratamiento la sobrevida al año y la sobrevida global fue de 61,6% y la sobrevida global de 18,2 meses (4-60) (Tabla 5). En los 9 pacientes sin metástasis al momento del diagnóstico, la media de sobrevida al año fue de 100%, mientras que el promedio de sobrevida global fue de 36,3 meses (14-69) (Tabla 6). Para los 11 pacientes naïve, los valores obtenidos fueron de 72,7% y 30,4 meses (4-69), respectivamente (Tabla 7). Para los 11 pacientes con tratamiento previo, la sobrevida al año fue de 81,8, en tanto que la sobrevida global alcanzó una media de 20,9 meses (5-65) (Tabla 8). En los pacientes menores de 60 años, con o sin tratamiento previo se produjo una sobrevida al año de 83,3% y 22,7 meses de sobrevida global (4-60) (Tabla 9), mientras que en los mayores de 60 el 70% de los pacientes alcanzó la sobrevida al año, con una sobrevida global de 29,1 meses (5-69) (tabla 10). Se calcularon las diferencias estadísticas entre cada uno de los grupos, estando los datos resumidos en la tabla 11. Los datos obtenidos de sobrevida global y sobrevida al año se compararon con los valores promedio reportados en la literatura, considerados como grupo control para los fines de este estudio. Los resultados obtenidos mostraron diferencias significativas (Figura 1).


Se determinó la remisión de la enfermedad a través de estudios imagenológicos comparativos pre- y post-tratamiento metabólico (ecografia, tomografia computada y/o PET-TC), de uno o más de los diámetros de las lesiones objetivadas previamente. En todos los casos en que se observó disminución objetiva de las lesiones, se constató correlación con el descenso de los marcadores tumorales específicos (CEA, Ca-19,9, Neuroenolasa Específica, LDH, PCR).


En el presente estudio, la sobrevida global para los pacientes con presentación metastásica al momento del diagnóstico fue de 18 meses. Según reportes internacionales, en estos pacientes la SG está entre 3 y 6 meses (X=4.5), lo que implica una sobrevida aproximadamente 4 veces mayor (18/4.5 meses). Ninguno de los pacientes incorporados al protocolo recibió concomitantemente otra terapia, ya sea quirúrgica o quimioterapéutica a lo largo de la aplicación del programa descrito. Los pacientes naïve no recibieron ninguna terapia con anterioridad al inicio del tratamiento metabólico, mientras que los denominados no-naïve habían recibido previamente alguna forma de terapia convencional, con resultados nulos. La calidad de vida, evaluada rutinariamente con los criterios la Escala de Performance de Karnofsky (datos no incluidos), fue muy superior a la registrada en la literatura.


Laboratorio de Regemet, Buenos Aires.

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