Angiogénesis tumoral: cómo un tumor se construye su propia red de vasos
Un tumor sólido enfrenta muy temprano un problema de logística. Puede crecer hasta un tamaño muy pequeño, del orden de uno o dos milímetros, alimentándose por simple difusión desde los vasos vecinos. Pasado ese límite, el oxígeno y los nutrientes ya no alcanzan el centro de la masa, y sin una solución el tumor se detiene. La solución, para el tumor, es fabricar su propia red de vasos sanguíneos. Ese proceso se llama angiogénesis, y es una de las capacidades que definen a la enfermedad.
En 1971, el cirujano Judah Folkman propuso que esa dependencia no era un detalle: sin vasos nuevos el tumor no progresa, y bloquear su formación podía ser una manera de tratarlo. La idea tardó años en aceptarse. Hoy es un pilar de la oncología, y también una puerta de entrada para entender por qué importa tanto el terreno en el que crece un tumor, y no solo el tumor en sí. Lo desarrollamos al hablar de la semilla y el terreno; la angiogénesis es una de las piezas principales de ese terreno.
El interruptor angiogénico
La angiogénesis no está siempre encendida. En el tejido sano de un adulto, la formación de vasos nuevos es un evento excepcional, reservado a situaciones como la cicatrización de una herida. El tumor, en cambio, la mantiene activa. El momento en que pasa de un estado latente, sin vasos propios, a uno que los construye de manera sostenida tiene nombre: el interruptor angiogénico.
Ese interruptor se enciende cuando se rompe el equilibrio entre las señales que estimulan la formación de vasos y las que la frenan. Mientras la balanza se inclina hacia los inhibidores, un tumor puede permanecer microscópico y latente durante mucho tiempo, limitado por su propia falta de riego. Cuando se inclina hacia los factores estimulantes, comienza la expansión.
VEGF y el sensor de oxígeno
El principal mensajero que ordena construir vasos es el VEGF, el factor de crecimiento del endotelio vascular. El tumor lo libera, y el VEGF se une a su receptor, sobre todo el VEGFR-2, en las células que recubren los vasos, empujándolas a multiplicarse y a formar conductos nuevos. Esos conductos, además, suelen salir defectuosos: vasos tortuosos, desorganizados y permeables, muy distintos de la red ordenada de un tejido sano.
La señal que más dispara la producción de VEGF es la falta de oxígeno. Cuando una zona del tumor queda hipóxica, se estabiliza un factor llamado HIF-1α, el factor inducible por hipoxia.
En condiciones normales de oxígeno esta proteína se degrada en minutos; en hipoxia se acumula, entra al núcleo y enciende un programa de genes que incluye al propio VEGF, al transportador de glucosa GLUT1 y a varias enzimas de la glucólisis.
La misma señal que ordena fabricar vasos reprograma el metabolismo del tumor hacia el consumo de glucosa. El déficit de oxígeno pide, a la vez, más rutas de suministro y un motor que funcione con el combustible disponible.
El terreno que alimenta los vasos
La angiogénesis no ocurre en el vacío, sino dentro del microambiente tumoral, el terreno donde el tumor vive. Y dos rasgos de ese terreno la favorecen de manera directa.
El primero es la inflamación crónica. Los macrófagos asociados al tumor y mediadores como la COX-2, la interleucina 6 y el factor NF-κB aumentan la producción de VEGF y activan las metaloproteinasas de matriz, enzimas que remodelan el tejido para dejar avanzar los vasos nuevos.
El segundo es el eje glucosa-insulina. La hiperinsulinemia y el IGF-1 activan la vía PI3K/Akt/mTOR, que a su vez incrementa la actividad de HIF-1α y la producción de VEGF; el contexto metabólico, entonces, alimenta el proceso desde adentro.
Sobre este terreno, el inflamatorio y el metabólico, es sobre el que trabaja la Terapia Metabólica.
No es casual que, en el trabajo que definió las reglas del cáncer, los Hallmarks of Cancer de Hanahan y Weinberg, inducir angiogénesis figure como una de las capacidades esenciales de la célula tumoral, y que la versión ampliada sumara la reprogramación del metabolismo y la inflamación como facilitadores.
Cómo se interviene sobre los vasos
La hipótesis de Folkman se transformó en fármacos concretos. El bevacizumab, un anticuerpo que neutraliza el VEGF, fue el primero en aprobarse, en 2004, para el cáncer colorrectal metastásico, donde sumado a la quimioterapia extendió la supervivencia mediana en torno a cuatro o cinco meses. Después llegaron el ramucirumab, que bloquea el receptor VEGFR-2, el aflibercept, que actúa como trampa del VEGF, y una familia de inhibidores de tirosina-quinasa como el sunitinib, el sorafenib o el lenvatinib, que apuntan a los mismos receptores.
Estos fármacos tienen un lugar establecido, y también límites que conviene conocer. El beneficio suele ser acotado, con frecuencia mayor sobre el tiempo sin progresión que sobre la supervivencia total, y casi siempre se usan combinados con quimioterapia, no en su lugar.
Con el tiempo el tumor desarrolla resistencia, activando vías alternativas para reconstruir su vascularización. Y tienen efectos adversos propios: hipertensión, proteinuria y mayor riesgo de sangrado. Hay, además, una idea que cambió la manera de usarlos: en dosis adecuadas no solo cortan vasos, sino que normalizan de forma transitoria la red caótica del tumor, y esa vasculatura más ordenada mejora la llegada de la quimioterapia. Otra razón por la que se combinan.
El abordaje metabólico interviene sobre el mismo problema desde el terreno. Por un lado, trabajando las condiciones que sostienen la angiogénesis: el control del eje glucosa-insulina a través de la nutrición y la modulación de la inflamación.
Por otro, con moléculas de actividad antiangiogénica documentada. La más clara es la epigalocatequina galato, el EGCG del té verde, que en los estudios inhibe la señalización del VEGF y de factores como el HIF-1α. Su límite conocido es la baja biodisponibilidad por vía oral: las concentraciones que muestran actividad en el laboratorio no se alcanzan bebiendo té.
En Regemet lo incorporamos por vía endovenosa, una forma de alcanzar esas concentraciones que la infusión oral no permite. Son estrategias complementarias, que acompañan al tratamiento oncológico y trabajan sobre el terreno que el tumor necesita para construir su red.
Un tumor que depende de su terreno
La lección de fondo de la angiogénesis es que un tumor no es una masa autosuficiente. Depende del oxígeno, de los nutrientes, de un contexto metabólico e inflamatorio que le permita construir la red que lo alimenta. Cada uno de esos apoyos es también un punto sobre el que se puede trabajar.
Atacar el tumor y cuidar el terreno no son estrategias opuestas: son dos caras del mismo objetivo.
Aviso médico
Este artículo tiene fines informativos y no reemplaza la consulta médica. Las intervenciones mencionadas, tanto los fármacos antiangiogénicos como las estrategias metabólicas y las moléculas de acción antiangiogénica, deben ser evaluadas, indicadas y supervisadas por un equipo médico, en coordinación con el oncólogo tratante, considerando el tipo de tumor, el tratamiento en curso y el estado del paciente. Ninguna reemplaza al tratamiento oncológico indicado. Regemet no atiende urgencias: ante una emergencia, acudí al centro de salud más cercano.
Referencias
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