Melatonina en oncología: la hormona de la noche como herramienta terapéutica
La melatonina se asocia casi siempre al sueño. Es lo que aparece en la góndola de la farmacia y lo que muchas personas toman, en dosis bajas, cuando les cuesta dormir. Pero en el blog de Regemet aparece en casi todos los artículos sobre tratamiento, y por motivos que van bastante más allá del descanso: figura entre las moléculas que protegen al tejido sano, entre las que modulan la inmunidad y entre las que reducen la toxicidad de la quimioterapia.
Este artículo la desarrolla por separado, como hicimos con la vitamina D. Qué es, cómo actúa, qué dice la evidencia con sus matices, y cómo se usa dentro de la Terapia Metabólica.
Una señal de tiempo
La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal, una estructura pequeña ubicada en el centro del cerebro. Se secreta de noche y solo en oscuridad. Su función primaria es informarle al organismo que es de noche: sincroniza los relojes biológicos de todos los tejidos, regula el ciclo de sueño y vigilia, y coordina con ese ritmo una larga lista de procesos, desde la temperatura corporal hasta la secreción de otras hormonas y la actividad del sistema inmune.
Esa función tiene una contracara. La luz artificial durante la noche suprime su producción, y con la edad la secreción declina. Existe además un dato epidemiológico de peso: la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer clasifica el trabajo nocturno rotativo, que desorganiza el ritmo circadiano de manera crónica, como probablemente cancerígeno para los humanos. Un reloj desordenado es un terreno que favorece la enfermedad.
La melatonina también se produce fuera de la pineal, en el intestino, en la piel y dentro de las propias mitocondrias, donde cumple funciones antioxidantes locales que no dependen del ritmo día y noche. Ese detalle, que parece menor, es el que explica buena parte de su interés en oncología.
Dosis fisiológica y dosis farmacológica
Como ocurre con la vitamina C, y como explicamos en Vitamina C como nutriente, vitamina C como fármaco, la dosis define la función. La cantidad de melatonina que circula en la sangre durante la noche es diminuta, del orden de los picogramos por mililitro. Las dosis que se usan para regular el sueño, de 0,5 a 3 miligramos, ya la superan por mucho. Las dosis que se estudian en oncología, en general de 10 a 20 miligramos y en algunos ensayos hasta 50, producen concentraciones muy por encima de las fisiológicas.
A esas dosis, la melatonina deja de ser solo una señal de tiempo y se comporta como un fármaco, con un perfil de acción propio. Ese es el sentido en que la usamos en la Terapia Metabólica.
Cómo actúa: cuatro frentes
Protección del tejido sano
La melatonina es un antioxidante directo, capaz de neutralizar radicales libres, y además estimula la producción de las enzimas antioxidantes del organismo, como la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa. Tiene una afinidad particular por las mitocondrias, donde se concentra y protege la cadena respiratoria. Esto tiene un correlato clínico medible: en un ensayo doble ciego en pacientes con cáncer de pulmón bajo quimioterapia, quienes recibieron melatonina mostraron niveles más bajos de un marcador de daño oxidativo del ADN en comparación con placebo. La quimioterapia dañaba menos las células sanas.
Lo notable es que en las células tumorales el comportamiento se invierte. En cultivo, la melatonina induce estrés oxidativo y muerte celular programada en distintas líneas tumorales, mientras protege a las células normales. Es la misma asimetría entre tejido sano y tumor sobre la que se apoya toda la Terapia Metabólica, ejercida por otra vía.
Modulación del sistema inmune
La melatonina estimula la producción de interleucina 2 y la actividad de linfocitos T colaboradores y de células natural killer, y regula la respuesta inflamatoria. Los ensayos clásicos que la combinaron con inmunoterapia se apoyaron en este efecto. Con una salvedad que veremos más adelante: un ensayo reciente y bien diseñado no encontró cambios en la actividad de las células natural killer con 20 miligramos durante un año, lo que sugiere que este efecto es menos consistente en humanos de lo que mostraban los modelos experimentales.
Acción sobre el tumor
En modelos experimentales, la melatonina inhibe la proliferación de células tumorales, favorece su apoptosis y frena la angiogénesis, el proceso por el cual el tumor construye sus propios vasos, que desarrollamos en Angiogénesis tumoral. Actúa sobre factores como HIF-1α y VEGF. En cáncer de mama, además, reduce la producción local de estrógenos al inhibir la enzima aromatasa y disminuye la señalización del receptor de estrógeno.
Reordenamiento del reloj
Los pacientes oncológicos suelen tener el ritmo circadiano desorganizado: duermen mal, la fatiga no responde al descanso, la temperatura y las hormonas pierden su oscilación diaria. Ese desorden se asocia con peor tolerancia al tratamiento y peor pronóstico. La melatonina administrada de noche, a la hora en que el cuerpo la esperaría, ayuda a restablecer esa oscilación. Un ensayo aleatorizado en cáncer de pulmón avanzado mostró que solo el grupo que la recibió por la noche mejoró su supervivencia, mientras que el grupo que recibió la misma dosis por la mañana no obtuvo beneficio. El momento de la toma es parte del mecanismo.
Qué dice la evidencia, con sus matices
El cuerpo de evidencia más citado es un meta-análisis de ensayos aleatorizados publicado en 2012. En los estudios que combinaron melatonina con quimioterapia, la mortalidad a un año fue un 40 por ciento menor en el grupo tratado, con mejores tasas de respuesta tumoral y menor frecuencia de astenia, leucopenia, náuseas, vómitos, hipotensión y trombocitopenia. Son resultados llamativos, y los propios autores señalan su límite: la mayoría de esos ensayos provienen de un mismo grupo de investigación italiano, con diseños abiertos y muestras pequeñas. Reclaman replicación independiente.
Los ensayos independientes de la última década dan un cuadro más matizado. El ensayo MIRCIT, doble ciego, en pacientes con cáncer de pulmón bajo quimioterapia, encontró menor daño oxidativo del ADN y mejor calidad de vida, sin una mejora significativa de la supervivencia. Un ensayo doble ciego en mujeres con cáncer de mama que iniciaban quimioterapia mostró que 20 miligramos de melatonina redujeron el deterioro cognitivo y mejoraron el sueño y el ánimo. El ensayo sobre el momento de administración, ya mencionado, mostró beneficio en supervivencia solo con la toma nocturna. Y el ensayo AMPLCaRe, publicado en 2021, que administró 20 miligramos diarios durante un año a pacientes operados de cáncer de pulmón, no encontró reducción de las recurrencias ni cambios en la actividad de las células natural killer.
La lectura que hacemos de este conjunto es la siguiente. Hay una señal consistente y repetida en lo que la melatonina hace por el paciente durante el tratamiento: protege al tejido sano del daño oxidativo, mejora el sueño, reduce la fatiga y el deterioro cognitivo, y disminuye varias toxicidades de la quimioterapia. El efecto sobre la supervivencia y sobre la recurrencia es sugerente en algunos ensayos y ausente en otros, y no puede considerarse establecido. En la Terapia Metabólica la usamos por lo primero, que es sólido, y con expectativa abierta sobre lo segundo.
Cómo se usa en la Terapia Metabólica
La melatonina se indica en dosis farmacológicas, habitualmente entre 10 y 20 miligramos, y siempre de noche, alrededor de una hora antes de acostarse y en un ambiente con poca luz. La constancia en el horario importa, porque parte de su efecto es reordenar el reloj, y un reloj se ordena con regularidad.
Se integra al esquema de suplementación que describimos en Suplementación oral en oncología, donde forma sinergia con la vitamina D: ambas comparten efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y antioxidantes, y se estudian juntas como adyuvantes. Durante la quimioterapia y la radioterapia cumple su papel más claro, el de sostener la tolerancia y proteger el tejido sano, y por eso su indicación se intensifica en esas etapas.
Su perfil de seguridad es favorable: los ensayos con dosis de 10 a 50 miligramos no registraron efectos adversos serios. Los más frecuentes son somnolencia al día siguiente y sueños vívidos. Aun así, tiene interacciones que exigen evaluación previa, con anticoagulantes, con inmunosupresores, con sedantes y con la regulación de la glucosa en personas con diabetes, y no debe iniciarse por cuenta propia en el contexto de un tratamiento oncológico. Como todo lo descrito en este blog, acompaña al tratamiento oncológico y no lo reemplaza.
Conclusión
La melatonina es una molécula que el cuerpo fabrica cada noche para poner en hora a sus tejidos. En dosis farmacológicas, y administrada cuando el organismo la espera, se convierte en una herramienta con un perfil poco frecuente: protege a las células sanas del daño del tratamiento mientras se comporta de manera hostil con las tumorales, sostiene la inmunidad y devuelve al cuerpo el ritmo que la enfermedad le desordena.
La evidencia sobre su efecto en la supervivencia sigue abierta. La evidencia sobre lo que hace por el paciente mientras atraviesa el tratamiento es consistente. Con ese criterio la usamos.
Aviso médico
Este artículo tiene fines informativos y no reemplaza la consulta médica. El uso de melatonina en dosis farmacológicas en pacientes oncológicos debe ser evaluado, indicado y supervisado por un equipo médico, en coordinación con el oncólogo tratante, considerando el tratamiento en curso, las medicaciones concomitantes y las posibles interacciones. La melatonina no reemplaza al tratamiento oncológico indicado. Regemet no atiende urgencias: ante una emergencia, acudí al centro de salud más cercano.
Referencias
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